肿瘤是如何实现免疫逃逸的,浙大免疫学研究所参与研究首次发现新型免疫细胞亚群

作者: 关于十博  发布:2019-10-31

人体抵御重大疾病侵袭新的“哨兵”,已经被我国科学家发现。由国家“973”重大基础研究规划免疫学项目首席科学家、第二军医大学教授曹雪涛领衔的课题组,联合浙江大学免疫学研究所,经过多年攻关,发现了一种对人体免疫功能具有重要和独特调节作用的新型细胞群体———新树突状细胞亚群。这一发现,对与免疫相关性的疾病如癌症、肝炎、糖尿病等的防治以及提高器官移植的成功率提出了新思路。这项原创性成果的论文近日刊登在国际一流的《自然·免疫学》杂志上,得到了国际免疫学领域权威科学家的认可和国际同行的高度评价。国际著名免疫学家肯·萧特曼教授在同期的《自然·免疫学》杂志上发表评述文章,认为“这是一项令这个领域的绝大多数研究者惊奇和关注的工作。这一发现是免疫学理论新的重要突破,将带动免疫学领域的发展。”这是《自然·免疫学》杂志创刊以来首次刊登由中国科研人员独立完成的科研成果论文。国际著名的《自然免疫述评》杂志也以《树突状细胞:柳暗花明又一村》为题,介绍了中国科学家的这一重要发现。树突状细胞被称为人体免疫系统的“哨兵”,在机体抵御或防御多种疾病的过程中有着重要的作用。这次新发现的细胞群体是一种新的树突状细胞亚群,与常规树突状细胞激活免疫功能不同的是,新型细胞可以抑制免疫功能,而且发现成熟树突状细胞可以在免疫微环境中进一步增殖和分化。这一发现突破了树突状细胞为末期细胞的传统免疫学观念,提出了“成熟树突状细胞再增殖和再分化”以及“免疫微环境具有负向调节功能”的新理论,对进一步全面认识免疫系统起到了推动作用。同时,这一发现对某些严重危害人类健康的与免疫相关的重大疾病的诊断与防治具有重要应用价值。(新华社记者 肖鑫 胥金章) 2004-11-23■新闻背景树突状细胞的功能及应用树突状细胞是一类在显微镜下看到的像树根形状的细胞,是机体免疫系统的控制者,被称为机体防御病原微生物侵袭的重要“哨兵”,当机体遭遇病原微生物侵袭或体内有细胞发生恶变时,树突状细胞很快即能获知这些信息,将这些信息及时传递给免疫系统,并将病原微生物或恶变细胞从体内清除出去。由于树突状细胞在机体免疫反应过程中的这种关键作用,近年来它越来越受到免疫学界乃至整个生物医学界的关注和重视。科学家通过对树突状细胞研究的不断深入,也越来越认识到这种细胞在机体正常生命活动中以及多种重要疾病包括癌症、乙肝、糖尿病等发生发展中所起的重要作用。对树突状细胞的研究不仅极大地丰富了免疫学理论的知识,推动了免疫学理论的发展,也为多种临床疾病的治疗提供了新的思路。目前,活化的树突状细胞已经成为某些肿瘤的有效治疗手段之一,也成为其它多种疾病包括感染性疾病、自身免疫性疾病和移植排斥等治疗的希望所在。

一般来说,药物靶点是指药物在体内的作用结合位点,包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子,迄今为止已发现作为治疗药物靶点的总数约500个。

首先,肿瘤细胞自身的特点决定其往往能够逃逸机体细胞的免疫识别和免疫攻击。肿瘤的抗原表达缺陷,发生抗原调变,且异质性大,逃避宿主的免疫攻击。多数肿瘤细胞表面主要组织相容性复合体(MHC)-I类分子表达下降或缺失,包括MHC分子完全丢失、单倍型丢失等。肿瘤细胞表面的黏附分子/共刺激分子的表达常常缺失,使得T细胞活化过程中缺乏第二信号而不能被有效激活,而某些负向调控的共刺激分子则高表达。如肿瘤细胞通过表达细胞毒T淋巴细胞相关抗原4、程序性死亡配体1、Fas配体等,可以与T细胞或自然杀伤性细胞直接接触,下调其杀伤能力并介导其凋亡,使肿瘤微环境中的细胞毒性效应细胞处于耗竭状态,抑制抗肿瘤的免疫应答。基于此,已有针对PD-1/PD-L1和CT-LA-4的单抗,在黑色素瘤、非小细胞肺癌的治疗中取得较好的进展。

现代新药研究与开发的关键,首先是寻找、确定和制备药物筛选靶——分子药靶,因此选择确定新颖的有效药靶是新药开发的首要任务。合理化的药物设计可以依据生命科学研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用靶位,或其内源性配体以及天然底物的化学结构特征来设计药物分子,以发现选择性作用于靶点的新药。我国的许多疫苗也是由药物靶点制成的。

表达FasL的肿瘤细胞能诱导表达Fas的淋巴细胞发生凋亡,而由于瘤细胞本身Fas表达的下调,使淋巴细胞促肿瘤细胞凋亡的作用处于弱势。肿瘤常高表达吲哚胺2,3-双加氧化酶,IDO为色氨酸代谢限速酶,可导致色氨酸代谢异常及调节性T细胞形成。某些肿瘤细胞高表达非经典的人类白细胞抗原I类分子如HLA-E、HLA-G等,也是逃逸免疫的机制之一。

在国家自然科学基金委员会资助的科学家中,中国医学科学院院长、中国工程院院士曹雪涛可谓是其中的杰出代表。近年来,曹雪涛和他的研究团队围绕着天然免疫的识别与调控机制进行了系统性研究,不断取得重大原创性进展。

此外,肿瘤微环境中的免疫细胞,如肿瘤相关巨噬细胞、T细胞,往往因其周围环境中的细胞因子以及肿瘤细胞的作用,获得免疫抑制性,非但无法清除肿瘤,反而起到促进肿瘤细胞生长和转移的作用。

曹雪涛等人的研究明确了抗病毒天然免疫应答的负向调控作用及其抑制病毒识别受体信号途径的新型分子机制。那么,这样的研究成果有什么样的实际意义呢?

随着免疫学、肿瘤学和分子生物学研究的进一步深入,有关肿瘤逃逸的机制在不断被揭示,但由于肿瘤的多样性和复杂性,还有很多问题需要进一步深入探讨。如何寻找更多的靶点,使免疫细胞重新被激活,逆转微环境中的免疫抑制状态,仍是今后肿瘤免疫研究领域的重要任务。

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罗马不是一天建成的。国家自然科学基金委员会对其团队长期的资助,是这一系列重大发现能够面世的重要因素。

肿瘤细胞还可以向肿瘤微环境中分泌一系列的免疫抑制性因子,起到驯化浸润的免疫细胞、抑制抗肿瘤免疫的作用,如转化生长因子-β、白细胞介素-10、IL-4等,这些因子可抑制T细胞和NK细胞对肿瘤的杀伤功能,介导巨噬细胞向免疫抑制方向极化;此外,肿瘤细胞还分泌血管内皮生长因子、金属机制蛋白酶,促进血管生成以及消化细胞外基质,为肿瘤迁移和侵袭提供条件。

今年4月,曹雪涛研究团队在《科学》杂志上发表文章,通过分析一种遗传信息分子在人体外周血单核细胞分化为非成熟、成熟树突状细胞过程中的表达谱变化,首次发现了一种选择性表达于人树突状细胞的长链非编码核糖核酸。该项研究有助于人们深入认识免疫细胞分化发育机制。

肿瘤是致癌因素导致机体某些细胞丧失正常生长调控能力而引发克隆性异常增殖的病变。很多临床数据表明,肿瘤的发生与机体免疫功能存在密切的相关性,宿主免疫功能低下或受抑制往往都会导致肿瘤发生率的增高。科学家们针对肿瘤与免疫的关系提出“肿瘤免疫编辑”学说,即机体的免疫系统能够识别、监视并最终“清除”绝大多数的恶变细胞;但可能会有少数恶变细胞躲过清除而进入“平衡”期,此期间,免疫系统和恶变细胞互相塑造但机体并不表现出临床症状,平衡期在极端情况下甚至可涵盖机体整个生命过程;但恶变肿瘤细胞的主动作用一旦打破这种平衡状态,肿瘤细胞将实现成功“逃逸”导致免疫系统丧失对肿瘤细胞生长的控制。因此,对肿瘤如何实现免疫逃逸的研究,可以帮助人们在临床上开发针对治愈癌症的免疫治疗方案。

曹雪涛:探索天然免疫的奥秘

肿瘤干细胞也被认为是肿瘤起始和发展的主要动力和来源之一,也是逃逸机体免疫识别和免疫杀伤的关键群体。有研究表明,肿瘤干细胞通过下调膜表面NK细胞的活化配体——主要组织相容性I类多肽相关序列A和MICB,减轻和逃避NK细胞对其的杀伤功能,达到免疫逃逸的目的。

“大约在2000年左右的时候,我遇到了科研生涯中的瓶颈,苦恼于自己没有作出令国际同行关注和承认的标志性成果。在那段时间我阅读了一些哲学书籍,受此感悟,开始尝试反方向思考。”曹雪涛笑称,这强化了自己在科研中的“负面”思维,“比方说别人报道新机制下某种病毒会消失,我则会关注这种病毒消失后会有什么样的反应,或者病毒会如何抵抗这种机制进行自我保护和存活。”

RNA病毒是指遗传物质由核糖核酸组成的病毒,属一级病毒,艾滋病病毒、SARS病毒、禽流感病毒等均属RNA病毒。而天然免疫是机体抵抗病原微生物感染的第一道防线,其中,巨噬细胞、树突状细胞是机体能够感知与识别外源病原体入侵的重要卫士。此前的科学研究发现,天然免疫细胞能够通过RIG-I(维甲酸诱导基因-I)在细胞内识别入侵的病毒RNA,并触发信号通路诱导I型干扰素产生,以清除病原体。

《中国科学报》 (2014-09-29 第8版 基金)

“简单来说,就是一旦有病毒侵入人体细胞,这些卫士们能够迅速反应过来,然后发出警示,让机体产生一类特殊的抗病毒物质,杀灭病毒。”曹雪涛说。

历年来,曹雪涛院士以树突状细胞为主要发现,对于天然免疫识别、免疫调节、肿瘤的免疫治疗等开展了系统深入的创新性基础研究和临床应用研究。他曾经发现了一种具有重要免疫调控功能的新型树突状细胞亚群,且发现成熟树突状细胞在基质作用下能进一步增殖和分化。他还从树突状细胞自主发现多条全长新基因,并研究了20余条的功能,发现的22种新分子获得HUGO正式命名。

在不到两年的时间内,曹雪涛及其团队在人体免疫机制及肿瘤发生机制的研究方面,屡屡取得令人瞩目的创新成果,这其中有着怎样的奥秘?日前,《中国科学报》记者来到中国医学科学院,对曹雪涛院士进行了专访。

为抗病毒药物提供新靶点

今年5月,曹雪涛研究团队在《癌细胞》杂志上发表文章,报道在有关肿瘤发生发展分子机制的研究方面获得的重大进展。他们发现一种能够通过在细胞核内聚集、放大促癌信号转导的新机制,为研究肿瘤细胞异常生长机制提出了新思路,提示“攻破细胞核陷阱”以阻断优势性促癌信号转导途径是抗癌药物设计的方向之一。

曹雪涛说,病毒逃逸天然免疫细胞监控新途径的发现,为进一步深入研究抗病毒天然免疫应答、了解RNA病毒与机体相互作用机制开辟了新思路,也为抗病毒药物设计提供了新的潜在靶点,“可以让抗病毒药物的研发和生产方有一个全新的思路”。

尽管科学家已经探明了这一机理,但天然免疫细胞为何能够敏感而特异性地识别病毒感染并诱导杀毒以及病毒如何逃逸天然免疫的监控清除而感染机体,甚至造成慢性病毒感染的机制仍不十分清晰。“一个很明显的现象是,天然免疫细胞不是万能的,还是有很多的病毒会逃过他们的搜索,从而导致人体得病。但这一过程到底是怎样发生的,以前并不清楚。”曹雪涛说,在以往研究的基础上,他们最终发现了RNA病毒的伪装术。这一发现随即在国内外免疫学界引起轰动。

■本报记者 彭科峰

独辟蹊径,从别人想不到的角度着手进行科研,或许这就是曹雪涛院士成功的“秘诀”之一。

近年来,曹雪涛和他的研究团队围绕着天然免疫的识别与调控机制进行了系统性研究,不断取得重大原创性进展。

“中国的科研形势发展喜人。国家投入了大量的经费,科研人员的热情也在不断高涨。在这样的情况下,我们应该更加注重有原创性的成果问世,不要总是跟在外国人的身后亦步亦趋。我们中国学者要在学科前沿上实现跨越,做出引领国际学术界的成果。”在曹雪涛看来,要想在原创性研究方面有所建树,关键要有独创性学术理论思想,并建立特色技术体系去解决根本性前沿科学问题,其中,从哲学层面进行“负面”思考也是一条科研创新的思路。

2013年2月,曹雪涛团队在《细胞》杂志上发表文章,揭示RNA病毒如何通过其独特方式在天然免疫细胞中抑制RNA病毒识别受体功能的新型分子机制,为病毒逃逸天然免疫细胞监控清除提出了新途径。

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