万人一药,肿瘤分子显像

作者: 关于十博  发布:2019-10-31

日前,浙江大学医学PET中心主任张宏教授荣获日本核医学会第一届杰出研究奖。其研究课题为“运用PET对难治性肿瘤重离子治疗效果的超早期评价”。PET技术也被称为“活体生化成像”。现代医学认为,许多疾病起源于分子水平的异常,到形态学发生变化时,往往比较晚了。PET可以更早、更灵敏、准确地诊断和指导治疗多种疾病———特别是肿瘤、冠心病和脑部疾病。张宏首次证实了碳标记的蛋氨酸在诊断骨肉瘤、脊索瘤方面的临床应用潜力。首次发现治疗前的肿瘤蛋氨酸聚集,对于接受重离子治疗病人的筛选和治疗有极大帮助。这项研究确立了一个早期预测治疗效果的新模式,为其他治疗方式的疗效预测提供了一个范例。张宏的这一最新发现和应用,已刊登在美国著名癌症专业杂志及美国骨骼放射学专业杂志上。张宏曾在今年3月获得2004年美国分子影像科学院青年研究者奖和美国癌症学会学者奖。(通讯员 余宁宁)2004-11-22

今年46岁的徐女士一年前被诊断为乳腺癌,当时做了手术也进行了化疗。最近一次复查发现,她的血液肿瘤指标又有一定升高,但CT等传统影像学检查并没有发现异常。根据主治医师的建议,徐女士到浙医二院PET中心请张宏主任做了PET检查,结果很明显:她的肋骨、锁骨包括淋巴结都有高度的浓聚灶,提示已经发生淋巴结和远处骨转移。为了延长病人寿命、提高生活质量,根据PET中心的诊断结果和建议,主治医师立即提出了新的治疗方案。已有1569人选择了PET检查“这样的病人,我们究竟遇到多少例,已经记不清了。初步统计,到目前为止,我们做PET检查的共有1569人,其中绝大部分是因为有疾病,如肿瘤、中枢神经疾病等,由于传统影像学局限,他们需要更早期的诊断,和更准确的病期推断。还有一部分则是健康体检,主要是一些教授、公司高层管理人员和私营业主等。他们往往因为超负荷的工作压力,希望能超早期发现病灶,为早期治疗打下基础。”浙江大学医学PET中心主任张宏教授告诉记者,作为目前国内规模最大的医学PET中心, PET诊断逐渐为人们所认识。浙江大学医学PET中心2004年底在浙医二院筹建,2005年开始接受患者检查。放射性远小于常规CT“现代医学认为,许多疾病起源于分子水平的异常,到形态学发生变化时,往往比较晚了,错过了最好的治疗时机。PET正是利用特异性的药物来反映疾病的分子生化改变,把需要研究的分子标记上特定的核素注入体内,更早期、更灵敏、更准确地诊断和指导治疗多种疾病,特别是对于肿瘤、冠心病和脑部疾病这三大类主要疾病。”张宏说,虽然PET也是利用同位素技术,有一定的放射性,但非常安全,一次全身检查的照射剂量远小于一个部位的常规CT检查。(记者 吴亚芬)2007年09月11日

细胞癌变的关键是基因的变化。肿瘤的发生常常与某些基因的结构、功能的改变或基因表达调控的异常有骨干。其中某些特定的基因改变可以作为肿瘤基因标记,为肿瘤的早期正确诊断提供依据。越来越多的肿瘤相关基因被发现,有些已经用于肿瘤的诊断、鉴别诊断、分类、分期以及预后分析。这些基因为分子显像研究提供了把目标,利用核素、MR或光学的显像方法,可以对这些基因存在与否、表达水平的高低、功能的变化显像,从而达到早期发现微小的肿瘤病灶并精确定位的目标。

(吕友勇:教授、研究员。美国国立卫生研究院(NIH),国立癌症研究所分子肿瘤学专业博士后;美国NIH/NCI分子肿瘤学实验室任副研究员(PI);美国Fox Chase癌症研究中心分子遗传学实验室客座研究员;1993起在北京医科大学任职至今。现任北京大学临床肿瘤学院生化及分子生物学实验室教授,博士生导师,北京肿瘤分子生物学实验室研究员,主任,首席专家。兼任国家重点基础研究规划肿瘤项目专家组成员,WJG,癌症杂志副主编,科学通报特邀编辑,中华医学杂志特邀审稿专家。)

为达到最佳的治疗效果、及时调整治疗方案,肿瘤治疗过程中的分子显像的重要性日益凸显。对基因治疗,分子显像技术的应用可提供转染载体的位置信息、基因转染和表达的范围、数量,以及评估基因表达的结果。分子显像技术还可被用作探测治疗性药物所针对的特异性分子靶标,以及对药物疗效做出评价。另外,分子显像技术也可以利用与肿瘤转移相关的分子标记物,对肿瘤的转移倾向、术后复发进行预测。

北京大学临床肿瘤学院吕有勇教授认为,所谓“精准医疗”理念的提出,是建立在了解个体基因、环境以及生活方式基础上对疾病的认识,并发展新型、适宜的预防和诊疗方法。换言之,就是要克服“千人一方、万人一药”的瓶颈问题。因为,目前我们使用的许多治疗药物,受益的人是十分有限的,有些是有害健康的。所以,我们需要根据患者个体的遗传基因特征,“量体裁衣式”地制定具有个性化的治疗方案是未来医学发展的目标。

1.肿瘤分子显像与肿瘤研究

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肿瘤的分子诊断与分子显像是一种相互促进的关系。肿瘤分子诊断研究不断发现新的肿瘤特异性的分子改变,为肿瘤分子显像提供了前提和条件;而分子显像技术可以对肿瘤发生的分子基础显像,有助于理解肿瘤的发生机制和探测肿瘤特异性分子。

1.基因测序技术与分子诊断和肿瘤精准诊疗

细胞表面结构的改变与肿瘤的发生、发展、肿瘤细胞的某些特征和恶性生物学行为的获得具有密切的关系。分子显像所研究的细胞表面结构主要有膜受体、通道、细胞黏着分子以及细胞改变后表达于细胞膜外表面的物质。对细胞表面受体显像,可以通过开发一种能够以分子显像技术检测的相应配体来完成,利用受体的内化,将配体大量带入细胞内,从而增强了信号强度,提高了显像的敏感度。

近几十年来,分子诊断技术逐步成熟,欧洲、美国和日本在疾病分子诊断研究和临床应用方面取得了重要进展。相比之下我国在这一领域的技术发展还比较落后,限制了我国分子诊断专业化、标准化、规模化的临床应用。

所有的恶性肿瘤都存在酶学的改变,许多蛋白酶在肿瘤发生过程中存在过度表达或被激活的现象,对肿瘤酶学的研究对了解肿瘤的发生、发展机制有着十分重要的意义。当前分子显像所研究的酶主要有组织蛋白酶B、H、基质金属蛋白酶、凋亡蛋白酶等。研究证实对蛋白酶的显像可成功地用于检测微小的病灶。FDG-PET在临床一般雇佣中证实可以早期发现病变、改善肿瘤分期、检测转移病灶和术后残留、复发病灶等。

基于基因组技术的分子诊断主要是指在采用现代分子生物学和分子遗传学技术检测人的特定基因或蛋白是否有异常,该技术具有灵敏度高、特异性强、适用范围广、取材不受组织及时间限制、可用于疾病的预测或早期诊断的诸多优势。基因和蛋白水平的标志物能够根据不同个体的生物学特性、临床治疗敏感性和预后差别,解决包括肿瘤恶性程度、复发转移、放化疗敏感性、预后及癌前病变的监测等问题。在临床诊疗层面为因人施治(个体化)治疗观念提供依据。

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2.大数据解读是精准医疗的基础

随着对肿瘤的细胞、分子生物学机制的不断探索,人们不断发现新的肿瘤特异性的分子标记,为肿瘤分子显像提供了越来越多的标靶,推动了分子显像技术在肿瘤诊断中的应用。利用这些分子标记,分子显像技术可以有效地对肿瘤进行早期发现、早期诊断、早期治疗、早期效果评估及改善治疗方案、早期预防复发。随着肿瘤分子生物学的研究,肿瘤分子显像技术必将起到越来越重要的作用。

与传统医学的被动医疗相比,精准医疗则采用“健康管理的理念、主动预测、预防和早期发现存在的问题并在早期治疗疾病”的模式,这也是未来医学发展的主流方向。基因测序技术能够从微量血液或唾液样本中分析测定基因的变化,预测患病的风险,并为后序的防治提供依据。

分子显像技术的优势之一就是可以对肿瘤相关的早期分子改变进行检测,从而达到对肿瘤早期诊断的目的。由于其高度敏感性,可以发现一些常规方法难以发现的微小病灶。分子显像的主要方法有核素分子显像(如PET、SPECT)、磁共振分子显像(MR)和光学分子显像。其中,PET在肿瘤的早期检测方面取得了显著成果。PET是一种高敏感的非侵入性显像技术,非常适合于临床前期、临床期癌的生物学显像,已经用于多种不同的恶性肿瘤,如头颈部鳞癌、黑素瘤、结直肠癌、肺癌、乳癌和淋巴瘤等。PET诊断的准确性较传统的方法高8%-43%,使20%-40%的患者改变了治疗方案。此外,PET还可以检测肿瘤的生物学活性,可以检测那些正常大小,已被肿瘤侵犯,但CT、MRI认为是正常的淋巴结。对全身用FDG行PET显像可在一次检查中检查所有器官系统的糖代谢,改善癌症的检查和分期,选择更为合适的治疗方案并更为准确地评估治疗反应。

生物医疗行业的海量数据迅速积累,伴随着大数据处理关键技术的突破、数据共享等契机的发展,大数据将在促进行业发展中发挥重要的作用。随着基因测序技术的革新、生物医学技术的进步以及大数据分析工具的出现,精准医疗的时代已经到来,并将为患者提供更精准、高效、安全和适宜的诊断及治疗手段。生物医药大数据与精准医疗的“联姻”为实现健康医疗的精准预防、精准治疗、精准判断预后等方案提供了可行之路。

应用不同基因表达和不同信号传导通路进行活体分子显像的方法具有重要价值,它有助于理解特定基因和信号传导通路在不同疾病中的作用,阐明其在疾病不同阶段及在不同的治疗干预过程中的变化和调节。内源基因的改变在肿瘤发生中起着决定性作用,因而肿瘤细胞内源基因及其表达的显像,对研究肿瘤的发生机制、肿瘤行为极为重要。

由于基因诊断在临床应用中具备规模效益,能提高癌症的早期诊断率和癌症的治疗水平,因此,对我国而言,发展有效的、与我国经济相适应的肿瘤基因诊断筛查技术是提高我国肿瘤防治水平的关键问题,也是解决公众“看病贵、看病难”的有效途径之一。

分子显像技术是一种跨学科的技术,多学科间的合作对分子显像的快速发展是必不可少的。在肿瘤学研究中,利用分子生物学所提供的新技术,已经发现大量的肿瘤相关的标记物,这些标记物可作为分子显像研究的靶分子,促进其发展。但是,由于存在众多的肿瘤相关分子标记物,难以针对每一分子设计一种显像方法,因而建立一种分子显像平台具有重要意义。例如通过设计,将一种报道基因置于不同的启动子之下,从而对不同的启动子活性进行研究,建立一种通用的报道基因显像平台。分子显像技术与微创或无创的影像导航治疗技术相结合已是癌症研究的下一个目标,这些都是源自肿瘤根源的希望,战胜肿瘤,路阻却光明。

吕有勇教授认为,肿瘤是严重危害我国人民健康的重大疾病,肿瘤疾病的预防和治疗的关键在于早期诊断,早期治疗。肿瘤疾病的传统诊断手段基本上是以解剖学和影像学为基础,以临床症状为前提,多数病人就医时,肿瘤往往已发展到中晚期,难以取得有效的治疗和康复效果。近年来,随着基因组技术和分子医学的发展,立足于基因组技术和分子医学的肿瘤疾病分子诊断和疾病早期预警技术的研究和应用,在国际上得到了快速发展。

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目前我国有关的医院和科研机构,通过应用临床分子诊断技术,包括基因和蛋白组学研发体系和临床应用方法,已经开展了部分以肿瘤等重大疾病诊断为主的分子诊断临床或科研活动,通过科研协作的办法使分子医学专业化、标准化、规模化的临床研究已具备条件,有必要建立我国分子诊断技术临床科研和应用协作网络,跟踪和赶超通过疾病分子诊断技术开展疾病早期诊断的世界先进水平,规范基因诊断的技术体系,制定具有自主知识产权并且符合我国民族健康水平和疾病谱特点的分子诊断技术标准和健康管理信息库。

2.肿瘤分子显像与分子诊断

吕友勇教授提出,精准医疗是一个系统工程,基因组测序技术只是工具之一。如何将大数据转化为健康管理和疾病防治的知识是全球生物医学领域,包括相关产业界面临的挑战。大数据解读是基础,只有软件、硬件有机结合,特别是临床诊疗信息的智能分析才可能实现技术上可操作的精准医疗。随着大数据时代的开启以及基因组学、蛋白质组学和代谢组学的发展,包括白血病、肺癌、乳腺癌、神经胶质瘤等癌症的生物标志物或关键致病基因的研究取得了实质性的进展,目前在临床上可以根据患者个体基因组信息来制定针对个体的治疗方案,现有的分子靶向治疗药物是一个很有说服力的证据,通过个体基因组变异进行合理的用药指导。这方面的进展,都离不开对人类基因组和生物医学大数据的智能分析和解读,如何科学解读大数据成为精准医疗发展的基础。

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分子显像是指在细胞和分子水平对生物学过程进行测量和特征描述,是细胞、分子生物学技术与传统显像技术的结合。分子异常是疾病的基础,解剖学改变和生理改变是分子异常的继发性表现。分子显像技术为疾病的早期检测和特征描述、生物学理解、治疗评估提供了可能。

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